StarDrop
Gaussian
Toxicity prediction tool(Derek)
ICH M7
 
 
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StarDrop is....
 
QSAR기반의 ADME 예측 및 highlighting기능, 그래픽분석 등의 편리한 GUI를 통해 신약후보물질 도출에 필요한 시간을 최소화하고, 실패 확률을 줄일 수 있는 최선의 방법입니다.
  • Scoring을 통해 사용자의 결정을 직관적으로 쉽게 해줍니다.
  • 사용자가 선택한 화학적 성질의 개선을 즉각적으로 탐구 할 수 있도록 해줍니다.
  • 지금까지와는 다른 새로운 연구 전략을 모색 할 수 있도록 도와 줍니다.
  • Hit에서 부터 Lead에 걸쳐 Leadoptimization 까지 모든 과정에 도움을 줍니다.
 
Contents
 
 
Case studies
 
  • Improving Metabolic Stability
    인간의 몸 속에서 화합물들이 낮은 생물학적 가용성을 갖고 빠르고 가변적인 반감기를 갖는 문제들을 개선하기위한 새로운 적략 모색
  • Focusing Resources in Hit-to-lead
    13000개 이상의 분자를 포함하는 가상 library로 부터 선택된 3000개 이상의 화합물중 13가지 화학적 성질을 만족하는 최적화된 화합물 모색 방안
 
Key features in StarDrop
높은 Visual, 사용하기 쉬운 인터페이스, StarDrop은 가상 환경에서 당신을 성공적인 결과로 안내합니다.
 
 
Card View
 
 
신약개발에서 있어서 data들을 확인하고 분석하는 것은 매우 중요한 일입니다. 기존의 spread sheet의 경우에는 수많은 data point로 인해 확인이 매우 불편했습니다. Optibrium에서는 이러한 사항을 개선하고자 독자적 기술에 의해 CardView를 개발하여 StarDrop에 적용 하였습니다. 실제로 CardView에서는 기존의 Spread Sheet만으로는 분석이나 표현이 불가능 했던 것들을 가능하게 하였습니다. CardView는 아래와 같이 구성되어 있습니다.
  • Cards : 사용자가 선택한 compound에 대한 정보를 담고 있습니다.
  • Stacks : Compound들을 그룹화 하여 각각의 그룹끼리의 비교를 가능하게 합니다.
  • Links : Compound들 사이의 상관관계를 기반으로한 연결 정보를 보여줍니다.
또한 Clustering, Activity landscapes, Matched molecular pairs 등의 기능을 통해 data set의 분석을 용이하도록 해줍니다.
 
Probabilistic scoring
 
 
고품질의 약은 효능과 ADME, 안정성 등 다양한 특성들이 균형을 이루는 것이 중요합니다. 특히 신약 개발에서는 예측적인 오류나 실험의 가변성으로 인한 불확실한 데이터와 상반되는 특성의 요구들로 인해 이러한 특성들은 더욱 중요하게 여겨집니다. StarDrop에서 독자적으로 제공하고 있는 Probabilistic Scoring은 이런 다양한 변수들을 처리하는 것(multi-parameter optimization)이 가능하게 합니다. 따라서 사용자의 목적에 필요한 특성들을 관심 화합물에 맞는 최상의 balance를 찾을 수 있도록 해줍니다. 필요로 하는 특성들에 가중치를 둔 profile을 적용하여 후보물질들을 비교 함으로써 좀더 빠르고 성공적인 연구를 도와 줍니다.
  • 특성들에 대한 가중치 적용 : 연구 목적에 맞는 특정한 특성들에 대한 가중치를 설정 할 수 있습니다.
  • 다양한 소스로 부터의 Data 사용 : ADME QSAR, P450, Derek Nexus module로부터 얻은 독성 정보, in vitro, in vivo, insilico와 같은 다양한 data 사용이 가능합니다.
  • Multi-parameter optimisation(MPO) : StarDrop의 직관적인 인터페이스 내에서 다양한 목적에 맞게 사용자가 다양한 특성들을 포함하는 profile을 조작 할 수 있습니다.
 
Chemical space
 
 
연구의 초반부에서는 Probabilistic scoring에 의한 최상의 화합물을 확인하는 것 뿐만 아니라 화합물들의 다양성 또한 중요합니다. StarDrop의 자동적인 화합물 선택은 R&D diretor와 project leader로 하여금 화합물의 질이나 다양성 모두를 기반으로 한 색다른 선택 전략을 제공합니다. StarDrop의 Chemical space visualisation은 구조적으로 다양한 화합물들에서 그들의 특성을 고려하여 사용자가 chemical space를 좀 더 쉽게 이해할 수 있도록 해 줍니다. Chemical space를 사용한다면 물질의 특성의 균형과 함께 화합물 set을 빠르고 쉽게 선택할 수 있습니다.
  • Multiple data sets : 각기 다른 chemical series를 비교할 수 있고, 수천개의 데이터 point를 하나의 plot에서 확인 할 수 있습니다.
  • Flexible : structure 기반이나 property 기반, 혹은 둘의 조합을 통한 chemical space projection을 만들 수 있습니다.
  • Easy visualization : 사용자가 지정한 property나 probabilistic score의 스케일을 고려한 colour dot을 통하여 좀 더 효율적으로 선택의 폭을 좁힐 수 있습니다.
  • Get more detail : Chemical space 상의 데이터 포인트를 선택하여 좀 더 자세한 내용을 확인하거나 또 다른 분석을 수행할 수 있습니다.
 
Glowing Molecule
 
 
Glowing Molecule 기능은 독성 가능성이나 ADME/physicochemical property들에 영향을 받는 분자의 한 부분을 색으로 그 정도를 보여주는 도구입니다. 이것은 독자적이고 강력한 도구이고 연구자들의 결정에 많은 도움을 줄 수 있습니다.
  • Edit your chemical : 상호작용적인 탐구를 통해 화합물의 구조적 변화로 인해 특성들의 균형에 어떤 효과를 보이는지 확인 할 수 있습니다.
  • Link structure and properties : 분자 내에서 특성의 영향력이 큰 부분을 쉽게 확인 할 수 있습니다.
Glowing Molecule 기능은 Derek Nexus, Auto-Modeller, ADME QSAR에서의 결과에도 적용 가능 합니다.
 
Data Visualisation
 
 
StarDrop은 자동적으로 visualisation과 report를 생성하는 기능을 가지고 있습니다. Data들은 다양한 plotting 방법으로 표현이 가능하며 사용자의 목적에 따라 다양한 형태로 분석이 가능합니다.
 
R-group Analysis
 
 
화합물들의 SAR, 연결 형태, 특성의 변화를 분석할 수 있습니다. R-group analysis는 분자에서 R-group, linker, atom, fragment들의 변화에 따른 효과를 보여줍니다. 따라서, SAR을 이해하고 새로운 최적화 전략을 세우는데 도움을 줄 수 있습니다.
 
A modular suite of software with a range of plug-ins
StarDrop은 basic module을 포함하여 ADME QSAR, Nova, P450, Auto-Modeller, torch3D, BIOSTER, Derek Nexus의 특화된 모듈로 구성되어있으며, 각 모듈은 개별적으로 선택 구입이 가능합니다.
 
P450 Metabolism
 
 
약 대사작용에 관한 양자역학적 simulation
StarDrop의 P450 모델은 물질대사의 regioselectivity를 예측해줍니다. 분자의 부분마다 다른 대사체 형성의 상대적 비율의 예측은 더 안정한 분자가 되기 위한 부분적 해결책을 제시 합니다. StarDrop의 양자역학적 접근법은 CYP450의 super family인 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 들에의해 공격받을 수 있는 각 사이트에 대한 물질대사 정보를 제공합니다.
 
ADME QSAR Models
 
 
합성 전 중요 요소 예측(ADME, physicochemical properties)
ADME module은 다양한 ADME와 물리화학적 ??봉?예측하는 고품질의 모델을 제공합니다. 여기에서 제공하는 모델들은 다음과 같습니다.
 
  • Available Models
    1. logP(Octanol/water)
    2. logD7.4(Octanol/buffer at PH7.4)
    3. Solubility(aqueous solubility, solubility in PBS at PH7.4)
    4. Human Intestinal Absorption
    5. CNS(Blood-Brain Barrier) Penetration
    6. Cytochrome P450 Affinities (CYP2C9, CYP2D6)
    7. P-gp Transport
    8. hERG pIC50
    9. Plasma Protein Binding
    10. Caco-2 Cell
    11. Human liver microsomes(HLM)
    12. HTS Promiscuity alert
    13. Toxicity Tpyriformis
    14. Topological polar surface area(TPSA)
    15. Physicochemical properties(BP, Density, FP, Surface tension, Thermal Conductivity, Viscosity)
    16. Ames mutagenicity category
    17. Bioconcentration factor(BCF)
    18. Daphnia Magna(pLC50)
    19. Developmental tox category
    20. fathead minnow(pLC50)
    21. Oral Rat(pLD50)
    22. Tetrahymena pyriformis(pIGC50)
  • 모델 검증 : 모든 모델은 독립적인 test set으로 검증 되었습니다.
  • 예측 신뢰도: 모든 예측은 신뢰도 평가를 하여 이것은 불확실도를 고려하는데 도움을 줍니다.
  • Chemical Space : 모델의 적용가능 범위는 각각 다르며, 적용가능범위 밖의 분자는 신뢰도가 낮을 수 있습니다.
  • 통합 : StarDrop 인터페이스는 in-house 모델을 보충하거나 대체가능하며, StarDrop의 모델을 다른 informatics 플랫폼에서도 실행 가능합니다.
  •  
    Auto Modeller
     
     
    Data 분석과 예측모델 구축
    이 module은 초심자나 숙련자 모두 검증된 예측모델의 구축에 쉽게 접근할 수 있도록 하는 도구 입니다. 또한 Auto-Modeller를 통해 얻은 결과도 Glowing molecule기능을 사용할 수 있어 SAR연구에 더 큰 도움을 줍니다. Modelling에 대해 초심자라도 할 수 있습니다.
    • 자동적으로 예측모델을 생성해 줍니다.
    • Gaussian Processes, Random Forest, Radial Basis Function, PLS and Decision Trees와 같은 ?慈?모델링 기술을 포함하고 있습니다.
    • Train, test, validation set을 엄격한 기준을 통해서 자동적으로 나누어 줍니다.
    • MWt, logP, PSA 와 같은 많은 2차원 descriptor들을 가지고 있습니다.
    숙련된 사용자는 수동적으로 모델에 사용할 method나 descriptor, dataset을 나는 것 등을 조작 할 수 있습니다.
     
    Nova
     
     
    새로운 아이디어 생산
    Nova는 “Parent”분자를 얻는 것과 연관된 물질의 새로운 세대를 만들어내는 것으로부터 새로운 아이디어들을 생산하는데 사용될 수 있습니다. 따라서 Nova가 가진 200여개 이상의 변환을 포함하는 library로부터 “parent”분자의 작용기를 치환하거나 골격구조를 변화시킨 가능성 있는 “Children” 세대를 연구에 사용할 수 있습니다.
    Nova는 의약화학으로부터 얻어진 변환 법칙을 사용하기 때문에 의약화학의 이치에 맞는 화합물들을 만들어 냅니다.
    거기에 StarDrop5.4 에서 추가된 BIOSTER module은 전례가 있는 23,000개 이상의 bioisosteric 변환을 가지고 있습니다. BIOSTER와 Nova의 조합으로 BIOSTER database에서 사용자의 물질들과 관련된 변환을 확인하는데 더 빠르고 쉽게 접근할 수 있게 됩니다. 따라서 이런 기능들은 생물학적 활성 가능성이 높은 새로운 구조를 생성하고, 합성에 접근성을 높이며, 사용자의 목적에 맞는property profile을 통해 우선순위를 결정하는데 도움을 줄 수 있습니다.
     
    BIOSTER
     
     
    포괄적인 bioisostere 수집
    신뢰할 수 있는 isosterism원칙을 기반으로 연구자의 화합물의 활성적인 유사체를 발견하는데 도움을 줄 수 있습니다. BIOSTER module은 23,000개 이상의 bioisosteric 변환을 가지고 있으며, 이들은 Dr Istvan Ujvary의 문헌을 참고하여 수동적으로 정리하였고, bioisostere들에 대한 참고문헌을 완비하고 있습니다.
     
    연구자의 화학의 형태를 바꾸다.
    BIOSTER module은 전례가 있는 23,000개 이상의 bioisosteric 변환을 가지고 있습니다. BIOSTER와 Nova의 조합으로 BIOSTER database에서 사용자의 물질들과 관련된 변환을 확인하는데 더 빠르고 쉽게 접근할 수 있게 됩니다. 따라서 이런 기능들은 생물학적 활성 가능성이 높은 새로운 구조를 생성하고, 합성의 성공률을 높이며, 사용자의 목적에 맞는property profile을 통해 우선순위를 결정하는데 도움을 줄 수 있습니다.
     
    torch3D
     
    사용자의 관심 물질의 Interaction에 대한 이해
    Torch3D는 강력한 분자 디자인과 3D Structure Activity Relationship(SAR) 도구로 사용됩니다. 여러 화합물들의 생물학적 작용 형태를 분자의 field를 통해서 비교할 수 있습니다. 또한 lead molecule이 대상 단백질??어디에 어떻게 결합하는지를 보여줍니다. 이런 기능은 좀 더 완벽한 lead compound를 빠르게 확인할 수 있도록 해줍니다.
     
     
    화합물들의 Field 비교로부터 새로운 활성 연구
    torch3D는 사용자가 가진 2차원 구조의 화합물들을 알고 있는 active compound의 3차원 구조와의 3차원 alignment를 수행 합니다. Alignment 결과는 점수로 나타나며 활성이 알려진 molecular field와의 유사도가 가장 높은 화합물이 더 높은 순위를 갖습니다. 또한 small molecule들에 대한 더욱 다양한 library design할 수 있도록 합니다.
     
    Derek Nexus
    약 후보 물질들의 독성 전임상이나 임상의 후반부에서 실패요인으로 작용할 수 있기 때문에 개발과정에 있어서 비용이나 시간적인 측면에서 커다란 불이익을 가져올 수 있습니다. Stardrop에서 제공하는 Derek Nexus module은 지식 기반의 독성예측에 있어서 세계에서 선도자적 기술을 보유하고 있는 프로그램입니다. Derek Nexus module은 40여개 이상의 독성예측 모델을 통해서 연구물질들의 독성 유발 가능성을 예측해 줍니다.
     
     
    • Mutagenicity
    • Hepatotoxicity
    • Cardiotoxicity
    • HERG channel inhibition
    • Cytotoxicity
    • Skin sensitisation
    • Irritation
    • Chromosome damage
    • Carcinogenicity
    • Respiratory sensitisation
    • Reproductive toxicity
    • Alpha-2-mu-Globulin nephropathy
    • Anaphylaxis
    • Bladder urothlial hyperplasia
    • Cardiotoxicity
    • cerebral oedema
    • Chloracne
    • Cholinesterase inhibition
    • Cumulative effect on white cell count and immunology
    • Cyanide-type effects
    • High acute toxicity
    • Methaemoglobinaemia
    • Nephrotoxicity
    • Neurotoxicity
    • Oestrogenicity
    • Peroxisome proliferation
    • Phospholipidosis
    • Phototoxicity
    • Pulmonary toxicity
    • Uncoupler of oxidative phosphorylation
     
    문제점 극복을 위한 Redesign
    StarDrop의 Glowing Molecule기능은 어디든 연동이 가능하기 때문에 Derek Nexus의 독성 예측결과와 연동하여 물질의 독성을 감소시키는 redesign을 수행 할 수 있습니다.
     
    MPO Explorer
     
    연구에 중요한 다양한 Parameter들의 최적화 전략
    연구 목적에 맞는 Best Compounds를 찾아내기 위한 새로운 방법을 제공합니다. 연구에 사용되는 복잡한 Data들에 대해 설명이 가능하며, 신약개발의 목적에 맞는 여러 Parameter들을 최적화하여 Profile을 작성 합니다. 작성된 Profile로 부터 얻어진 결과인 Score는 더 빠르게 신약 개발에 유리한 Compound들을 밝히고, 더 많은 성공기회를 제공합니다.
     
    Demonstration
     
     
    영역1